Efecto de Tagetes lucida Cav sobre parámetros asociados con la esquizofrenia experimental en diferentes modelos de psicosis en ratón Público Deposited
Among the pathophysiological that processes underlying psychiatric disorders such schizophrenia are dopaminergic and glutamatergic dysregulation, as well as inflammation and oxidative stress. In searching for therapies that improve the quality of life of patients with schizophrenia, medicinal plants represent an object of study. Tagetes lucida has been used in traditional Mexican medicine to treat mental disorders. The objective of the present work was to evaluate the effect produced by extracts (TlHex, TlAEt, TlMet, and TLAq) and two coumarins obtained from T. lucida, using different models of experimental psychosis, as well as the modulatory effect of these products on the neuro-inflammatory and oxidative response in mice. Chemical extraction and chromatographic separation methods were used, as well as structural elucidation methods obtaining six compounds, three of them coumarin-type and three flavonoids of the latter a new flavonol Quercetagetin 7-O-β -(6''protocatechol) glucopyranoside. Both extracts (25 and 50 mg/kg) and two coumarins selected because of their pharmacological background, herniarin and dimethylfraxetin (1 and 5 mg/kg), were evaluated in the haloperidolinduced catalepsy test (HAL, typical antipsychotic, 0. 5 mg/kg), and in the ketamine (KET, 50 mg/kg, NMDA receptor antagonist) acutely induced psychosis test in which the measurement of effect was done through the analysis of psychotic behaviors. Subsequently, both compounds (1 mg/kg) were evaluated in a chronic administration model of MK-801 (MK-801 0.5 mg/kg, NMDA receptor antagonist) in mice, which were exposed to different behavioral assays. Symptoms (positive, negative, and cognitive) of schizophrenia in acute and chronic form, using the glutamatergic modulators KET and MK-801, respectively, as inducers of psychosis, were analyzed using behavioral tests of forced swimming (FS), passive avoidance (PA), social interaction (SI) and open field (OF). Inflammation associated with MK-801 administration was measured by quantification of pro- and anti-inflammatory cytokines by ELISA and oxidation by measurement of reduced glutathione (GSH), oxidized glutathione (GSSG), nitric oxide (NO) and malonylaldehyde (MDA) in brain and liver. The extracts TlAEt 50 and TlAq 25 mg/kg and coumarins at 1 mg/kg can potentiate the HAL-induced cataleptic effect, indicating a pharmacological interaction with D2-type receptors for dopamine. Also, these treatments can interact with the glutamatergic system by blocking or decreasing the behaviors elicited by acute KET and chronic MK-801 administration. Furthermore, it was observed that these treatments derived from T. lucida have an affect psychotic symptom such as antidepressants (FS) and nootropics (PA), improving socialization behavior (SI) and decreasing the number of psychotic behaviors (OF). Furthermore, the isolated coumarins also significantly increase the local concentration of anti-inflammatory cytokines (IL-10 and IL-4) and decrease the proinflammatory ones (IL-17, IL-6, IL-1β, TNF-α). However, their antioxidant capacity is also observed in the GHS/GSSG redox system and the levels of ON and MDA with respect to the MK-801 damage group. According to the results, it can be concluded that part of the effect of T. lucida is due to the possible interaction of the coumarins herniarin and dimethylfraxetin with the dopaminergic and glutamatergic systems in vivo since they potentiate the cataleptic effect induced with HAL and show a protective effect inhibiting the symptoms generated by KET and MK-801 in mice. In addition to generating a modulating effect on the response associated with inflammation and oxidative damage in vitro.
Dentro de los procesos fisiopatológicos que subyacen los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, se encuentra la desregulación dopaminérgica y glutamatérgica, así como la inflamación y estrés oxidante. En la búsqueda de terapias que mejoren la calidad de vida de los pacientes que sufren esquizofrenia, las plantas medicinales representan un objeto de estudio. Tagetes lucida se ha utilizado en la medicina tradicional mexicana para el tratamiento de trastornos mentales. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto producido por los extractos (TlHex, TlAEt, TlMet y TLAq) y dos cumarinas obtenidas de T. lucida, utilizando diferentes modelos de psicosis experimental, así como, el efecto modulador de dichos productos sobre la respuesta neuro-inflamatoria y oxidante en ratones. Se usaron métodos químicos de extracción y separación cromatográfica, así como, métodos de elucidación estructural obteniendo seis compuestos; tres cumarinas y tres flavonoides: dos conocidos y uno nuevo del tipo flavonol denominado quercetagetina 7-O-β -(6'-'protocatecoil) glucopiranósido. Los cuatro extractos fueron evaluados a 25 y 50 mg/kg y las dos cumarinas seleccionadas debido a sus antecedentes farmacológicos, herniarina y dimetilfraxetina a 1 y 5 mg/kg en la prueba de catalepsia inducida con haloperidol (HAL, antipsicótico típico, 0.5 mg/kg), y en el ensayo de psicosis inducida con ketamina (KET, 50 mg/kg, antagonista de receptores NMDA) de forma aguda en el que la medición del efecto se hizo a través del análisis de conductas psicóticas. Posteriormente, ambos compuestos (1 mg/kg) se evaluaron en un modelo de administración crónica de MK-801 (MK-801 0.5 mg/kg, antagonista de receptores NMDA) en ratones, que fueron expuestos a diferentes ensayos conductuales. La catalepsia, comportamiento adverso asociado al consumo del haloperidol, se evaluó usando la prueba de barra. Los síntomas (positivos, negativos y cognitivos) de la esquizofrenia de forma aguda y crónica, utilizando como inductores de psicosis a los moduladores glutamatérgicos KET y MK-801, respectivamente; fueron analizados mediante pruebas conductuales de natación forzada (NF), evitación pasiva (EP), interacción social (IS) y campo abierto (CA). La inflamación asociada a la administración de MK-801, fue medida por la cuantificación de citocinas pro- y antiinflamatorias por el método de ELISA y la oxidación por medición de glutatión reducido (GSH), glutatión oxidado (GSSG), óxido nítrico (ON) y malonilaldehído (MDA), en cerebro e hígado. Los extractos TlAEt 50 y TlAq 25 mg/kg y las cumarinas a 1 mg/kg son capaces de potenciar el efecto cataléptico inducido con HAL, lo que indica una interacción farmacológica con receptores tipo D2 para dopamina. También, estos tratamientos son capaces de tener interacción con el sistema glutamatérgico, al bloquear o disminuir las conductas provocadas por la administración aguda de KET y crónica de MK-801. Se observó que estos tratamientos derivados de T. lucida tienen efecto sobre los síntomas psicóticos como antidepresivos (NF), nootrópicos (EP), mejorando la conducta de socialización (IS), disminuyendo el número de conductas psicóticas (CA). Las cumarinas aisladas, también incrementan significativamente la concentración local de citocinas anti-inflamatorias (IL-10 e IL-4) y disminuyen las proinflamatorias (IL-17, IL-6, IL-1β, TNF-α). Pero, además, se observa su capacidad anti-oxidante en relación con el sistema redox GHS/GSSG y los niveles de ON y MDA respecto al grupo de daño MK-801. De acuerdo con los resultados, se puede concluir que parte del efecto de T. lucida se debe a la posible interacción de las cumarinas herniarina y dimetilfraxetina con los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico in vivo, ya que potencian el efecto cataléptico inducido con HAL y muestran un efecto protector inhibiendo los síntomas generados por KET y MK-801 en ratones. Además de generar un efecto modulador de la respuesta asociada a la inflamación y al daño oxidante in vitro.
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