El virus SARS-CoV-2 ha cobrado relevancia en los últimos años, ya que es el causante de la pandemia por la enfermedad COVID-19 que ha afectado a más de 586 millones de personas y ocasionado más de 6.42 millones de muertes en todo el mundo al 11 de agosto de 2022. La búsqueda de alternativas de prevención y tratamiento por esta enfermedad son cruciales para frenar la situación sanitaria actual. Pese a que se han propuesto diferentes tratamientos dirigidos a múltiples sitios que constituyen al virus y la aplicación masiva de vacunas a la población mundial, esto no ha sido del todo efectivo para el tratamiento de la enfermedad. Dentro de las posibles dianas terapéuticas se encuentra las proteínas estructurales entre las que destaca Spike, la cual es una proteína característica de la familia Coronaviridae. Por tanto, un tratamiento dirigido a esta estructura será una alternativa de amplio espectro que permite prevenir enfermedades causadas por la familia de los coronavirus. La proteína Spike de SARS-CoV-2 es la encargada de iniciar la infección al unirse al receptor de la célula huésped o enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2). Además, lo hace de manera ordenada, motivando cambios conformacionales hasta llegar a una conformación de profusión. Los compuestos como flavonoides y/o terpenos que han mostrado tener propiedades antivirales, podrían ser alternativas que permitan bloquear la unión de la proteína Spike con el receptor ACE2. Dada la importancia de la proteína Spike, el presente trabajo está enfocado en la búsqueda de metabolito secundarios con propiedades antivirales que puedan interferir en las conformaciones activas de la proteína Spike; además, conocer el efecto que tienen las mutaciones en la interacción de los metabolitos con las estructuras de las variantes con mayor relevancia. Para conocer la forma en que los flavonoides y/o terpenos entran en contacto con las distintas conformaciones de la proteína Spike se seleccionaron tres estructuras representativas de esta: cerrada, semicerrada (un RBD erecto) y abierta (dos RBD erectos). De los metabolitos secundarios seleccionados con reporte de actividad antiviral, se probaron 7 quedando al final del trabajo solo dos: N7G y H7R. Mediante acoplamiento molecular (Molecular Docking) se determinó que estos compuestos presentan interacciones en distintos sitios de Spike, los cuales, han mostrado ser fundamentales para el movimiento o cambio conformacional de esta proteína durante el proceso infectivo. Además, se mapearon las mutaciones de 16 variantes entre las que se encuentran Ómicron, Delta, Alpha, Kappa, etc. El acoplamiento molecular se realizó con Autodock Vina en cada conformación estructural, con cada compuesto y las diferentes variantes en 100 determinaciones, teniendo finalmente 9600 acoplamientos independientes. Los resultados muestran que, las interacciones más representativas de los compuestos N7G y H7R se localizan en puntos clave del levantamiento del sitio de unión al receptor, tienen energías de interacción de -10.240±0.246 kcal/mol y -9.794±0.325 kcal/mol tanto en H7R como N7G en conformación cerrada, para la proteína Spike semicerrada las energías fueron de - 9.565±0.267 y -8.995±0.15 kcal/mol respectivamente y para la estructura abierta la interacción se mantiene en -9.388±0.260 kcal/mol para H7R y -8.960±0.052 kcal/mol para N7G. Estos acoplamientos bloquean sitios fundamentales del movimiento necesario para iniciar el proceso infectivo y favorecen la proyección del péptido de fusión. Con respecto a las variantes estudiadas y a diferencia de los estudios demostrados con los anticuerpos monoclonales que han disminuido su eficiencia principalmente con la variante Ómicron, los flavonoides N7G y H7R mantienen la afinidad por la proteína Spike de Ómicron y sin importar la variante estudiada. La energía de interacción para Spike-Ómicron con H7R es de -10.669±0.214 kcal/mol en conformación cerrada, para el compuesto N7G este tiene una preferencia rotunda por el centro de la proteína estableciendo contacto con 6 de las mutaciones presentes en Ómicron entre las que destacan K417N, Y505H con una energía de -10.165±0.311 kcal/mol estas interacciones se localizan dentro del motivo de unión al receptor ACE2. Las interacciones representativas para la conformación semicerrada tienen energías de -9.555±0.319 y -8.963±0.151 kcal/ mol respectivamente entre H7R y N7G.Finalmente la proteína Spike de Ómicron en conformación abierta las energías radican entre -9.664±0.191 para H7R y -8.961±0.05 kcal/mol para N7G. Es decir, las mutaciones presentes en la estructura proteica y basados en las energías y las interacciones parecen no ser un impedimento para una interacción favorable entre los ligandos y la proteína Spike. Adicional a lo anterior, N7G tiene un sitio de interacción igual de relevante en las conformaciones activas cercanos al péptido de fusión de membranas. Basado en los resultados de este trabajo y en espera de análisis in vitro se sugiere que, N7G y H7G son flavonoides que se unen a la proteína Spike de SARS-CoV-2 sin importar la variante que hasta el momento han sido reportadas.
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