El papel del sistema antioxidante glutatión sobre la producción de ácido kinurénico (KYNA) en el Sistema Nervioso Central Pubblico Deposited
El ácido kinurénico (KYNA), un metabolito derivado del catabolismo del triptófano(Trp), tiene un rol importante en procesos cognitivos normales y patológicos, a través de su antagonismo sobre los receptores α-7-nicotínicos y NMDA. KYNA es producido a partir de kinurenina por vía no enzimática mediante su oxidación, o bien, a través de una transaminación irreversible catalizada por las kinureninas aminotransferasas. En el cerebro de mamíferos, la enzima kinurenina aminotransferasa II (KATII), es la principal enzima responsable de la producción de KYNA, constituyendo un blanco de interés farmacológico para intervenciones pro- cognitivas. La Nacetilcisteína (NAC), un fármaco permeable a la barrera hematoencefálica, posee efectos pro-cognitivos atribuídos principalmente al incremento de los niveles endógenos de glutatión (GSH) en cerebro. El objetivo del presente estudio se centró en determinar el efecto del antioxidante y precursor de glutatión N-acetilcisteína sobre los niveles cerebrales de KYNA como posible mecanismo neuromodulador de los efectos pro-cognitivos atribuídos a estefármaco. Nuestros resultados arrojan que NAC, y no GSH, inhibe la actividad deKATII en homogenados de cerebro de rata con una CI50 de ~ 2 mM. NAC tambiéninterfirió con la formación de novo de KYNA en rebanadas corticales de cerebro de rata y es un inhibidor competitivo para la enzima recombinante humana KATII (Ki:450 µM). Adicionalmente, mediante microdiálisis en la corteza media prefrontal (mPFC) se demostró que la administración de NAC (500 mg/kg, i.p., 120 y 60 min antes de la administración de kinurenina (50 mg/kg; i.p.) reduce la síntesis de KYNAen ~50%. Además mediante una administración subcrónica de NAC (100 mg/kg,i.p./día por 7 días) examinamos si modificaba los niveles de KYNA cerebral y el rendimiento cognitivo en ratones FVB. Se determinaron marcadores redox, niveles de KYNA, y la actividad de KATII cerebrales. También se determinó el efecto ex vivo de NAC en el catabolismo del Trp en rebanadas corticales. Finalmente, se evaluó la memoria y el aprendizaje con y sin un reto agudo con L-kinurenina (Kyn;100 mg/kg). En el tejido cerebral, la administración subcrónica de NAC protegió del daño ante un desafío pro-oxidante agudo, redujo los niveles y la síntesis de KYNAy la actividad de KATII y mejoró la memoria en condiciones basales y después deltratamiento con Kyn. En conjunto, estos resultados sugieren que NAC ejerce sus efectos neurobiológicos en parte reduciendo la síntesis de KYNA al inhibir a la KATTII y también indican que el tratamiento subcrónico de NAC mejora la memoria a través de la reducción de los niveles cerebrales de KYNA, lo que sugiere que los efectos de NAC en la neurotransmisión glutamatérgica y colinérgica es a través de la modulación de este metabolito.
The tryptophan metabolite kynurenic acid (KYNA) may play an important role in normal and abnormal cognitive processes, most likely by interfering with α-7 nicotinic and NMDA receptor function. KYNA is formed from its immediate precursor kynurenine either by non-enzymatic oxidation or through irreversible transamination by kynurenine aminotransferases. In the mammalian brain, kynurenine aminotransferase II (KAT II) is the principal enzyme responsible for the synthesis of rapidly mobilizable KYNA, and therefore constitutes an attractive target for pro- cognitive interventions. Nacetylcysteine (NAC), a brain-penetrant drug with pro- cognitive efficacy in humans, has been proposed to exert its actions by increasingthe levels of the antioxidant glutathione (GSH) in the brain. The aim of the presentstudy was to determine the effect of the antioxidant and glutathione precursor Nacetylcysteine on brain levels of KYNA as a possible neuromodulatory mechanismmediating the pro-cognitive effects attributed to this drug. We report here that NAC, but not GSH, inhibits KAT II activity in brain tissue homogenates from rats with IC50values in the high micromolar to low millimolar range. With similar potency, the drug interfered with the de novo formation of KYNA in rat brain slices, and NAC was a competitive inhibitor of recombinant human KAT II (Ki: 450 µM). Shown bymicrodialysis in the prefrontal cortex of rats treated with kynurenine (50 mg/kg, i.p.), peripheral administration of NAC (500 mg/kg, i.p., 120 and 60 min before the application of kynurenine) reduced KYNA synthesis by ~50%. Then, we examinedif repeated systemic administration of NAC influences brain KYNA and cognitive performance in mice. Animals received NAC (100 mg/kg, i.p.) daily for 7 days. Redox markers, KYNA levels, and KAT II activity were determined in the brain. We also assessed the effect of repeated NAC treatment on Trp catabolism using braintissue slices ex vivo. Finally, learning and memory was evaluated with and withoutan acute challenge with KYNA’s bioprecursor L-kynurenine (Kyn; 100 mg/kg). Subchronic NAC administration protected against an acute pro-oxidant challenge,decreased KYNA levels, and lowered KAT II activity and improved memory both under basal conditions and after acute Kyn treatment. In tissue slices from these mice, KYNA synthesis from Trp or Kyn was reduced. Together, these results suggest that NAC exerts its neurobiological effects at least in part by reducing cerebral KYNA formation via KAT II inhibition and indicate that prolonged treatment with NAC may enhance memory at least in part by reducing brain KYNA levels thus modulating the glutamatergic and cholinergic neurotransmission.
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