Asociación de variantes genéticas con huellas de selección positiva con factores de riesgo cardiovascular y enfermedad arterial coronaria en población mexicana Público Deposited
Los estudios enfocados en la asociación de genoma completo y genes candidatos han identificado más de 163 loci que confieren susceptibilidad a la enfermedad arterial coronaria (EAC) y a desarrollar algunos factores de riesgo cardiovascular (FRC). En las últimas décadas, la identificación de las variantes genéticas que tienen huellas de selección positiva en el genoma humano ha surgido como un método para encontrar variantes que podrían tener relevancia médica en el contexto ambiental actual. El objetivo de este proyecto fue analizar seis variantes genéticas con huellas de selección positiva en un grupo de indígenas de México y su asociación con FRC y EAC, así como su contribuición al entendimiento de la arquitectura genética de la EAC y sus factores de riesgo. Para ello, se utilizó una cohorte de 2800 individuos de ambos sexos, mestizos mexicanos del proyecto Genética de la Enfermedad Aterosclerosa (GEA): 1600 controles y 1200 con diagnóstico de EAC prematura. Se genotipificaron en toda la cohorte las seis variantes con huellas de selección (rs2123129, rs4774550, rs13417715, rs1466182, rs10116041 y rs9847307), buscando asociaciones con más de 30 parámetros cardiometabólicos y con la EAC utilizando análisis de modelos lineales generalizados y regresión logística multinomial. Las variantes rs4774550 y rs13417715 se asociaron con un mayor riesgo de EAC (OR = 1.21; IC95% = 1.03 – 1.44, p = 0.023 y OR = 1.41 ; IC95% = 1.11 – 1.80, p = 0.004) y rs9847307 se asoció con menor riesgo de EAC (OR = 0.70; IC95% =0.55 - 0.88, p = 0.002). Además, todas las variantes se asociaron de manera altamente significativa con mayores niveles séricos de Fosfatasa Alcalina (ALP, por sus siglas en inglés) y menores niveles de creatinina; excepto rs9847307 que se asoció con menores niveles de ALP y mayores niveles de creatinina (p < 0.05). Este estudio representa la primer evidencia de asociación de estas variantes con FRC y EAC, aunque esto debe confirmarse en cohortes independientes. Se puede concluir que la estrategia de búsqueda de variantes con huellas de selección positiva permite identificar nuevas asociaciones genéticas con diferentes fenotipos en muestras de tamaños más pequeños.
Genome-wide association and candidate genes studies have identified more than 163 loci that confer susceptibility to coronary artery disease (CAD) and some cardiovascular risk factors (CRF). In the last decades, the identification of genetic variants with positive selection footprints in the human genome has become method to identify variants with potential medical relevance in the current environmental context. The objective of this project was to analyze if six genetic variants showing positive selection footprints in Native Americans from Mexico are associated with various CRF and CAD, in order to better understand the genetic architecture of the CAD and its risk factors. To this effect, a cohort of 2800 Mexican mestizo individuals of both sexes from the Genetics of Atherosclerotic Disease (GEA) project was analyzed: 1600 controls and 1200 diagnosed with premature CAD. The six variants with selection footprints were genotyped in the entire cohort (rs2123129, rs4774550, rs13417715, rs1466182, rs10116041 y rs9847307), looking for associations with more than 30 cardiometabolic parameters and CAD using generalized linear models and multinominal logistic regression. Variants rs4774550 and rs13417715 were associated with higher risk of CAD (OR = 1.21; IC95% = 1.03 – 1.44, P = 0.023 y OR = 1.41; IC95% =1.11 – 1.80, P = 0.004) and rs9847307 was associated with lower risk of CAD (OR = 0.70; IC95% = 0.55 - 0.88, P = 0.002). Furthermore, the six variants were significantly associated with higher serum levels of Alkaline Phosphatase (ALP) and lower levels of creatinine, except for rs9847307 which was associated with lower levels of ALP and higher levels of creatinine (P < 0.05). Consequently, this study provides for the first time, evidence of the association of these variants with CRF and CAD, however these associations must be confirmed in independent cohorts. In conclusion this evolutionary strategy allows the identification of new genetic associations with different phenotypes in smaller sample sizes.
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