Señalización del receptor de prolactina en linfocitos T foliculares y B de centro germinal en ratones MRL/lpr Public Deposited
Alterations in the immune-neuroendocrine system contribute to the development of autoimmunity. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multifactorial autoimmune disease, characterized by defects in the immune response. SLE affects females in the reproductive stage, so that it is related to hormones, as prolactin (PRL). Increased levels of serum PRL have shown in mouse models and in SLE patients and have been associated with active and inactive SLE. In mice, four isoforms of the PRL receptor are describe, one long and three shorts, in which the ligand binding induces receptor dimerization, triggering the signaling pathways through the JAK-STAT, MAPK and/or PI3K-AKT. In our working group, it has been determined that the follicular T lymphocytes (Tfh) and germinal center B lymphocytes (B-GC) of MRL/lpr mice that develop SLE express the long isoform of PRL receptor. Equally, it has reported that PRL can induce the proliferation of B-GC lymphocytes and their differentiation into antibody secreting cells. However, PRL signaling in both cell types is unknown, so in the present work the effect of PRL on the signaling of differentiated Tfh and B-GC lymphocytes in vitro was evaluated, as well as the expression of c-myc and Birc5 that can induce the proliferation of BGC lymphocytes. s. Naive T and B lymphocytes were obtained from MRL/lpr mice, which develop SLE, and from C57BL/6 mice. Signaling was evaluate using flow cytometric techniques, while real-time RT-PCR was performed for gene expression. PRL signals through STAT3 in the Tfh lymphocytes and through STAT1 and to a lesser extent through AKT in the B-GC lymphocytes of MRL/lpr mice with respect to the control strain and the lymphocytes that were only incubated with medium. STAT3 phosphorylation was reversed when lymphocytes were preincubated with the inhibitor of pSTAT3. Furthermore, B-GC lymphocytes can produce PRL. However, PRL does not increase the expression of c-myc and Birc5 in B-GC lymphocytes. So, it will be important to identify new candidates involved in cellular and molecular mechanisms that will help us understand the proliferation of lymphocytes B-GC and the differentiation to antibody secreting cells.
Las alteraciones en el sistema inmune-neuroendocrino contribuyen al desarrollo de autoinmunidad. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multifactorial, caracterizada por defectos en la respuesta inmune. El LES afecta predominantemente al sexo femenino en etapa reproductiva, por lo cual se le ha asociado con las hormonas, como la prolactina (PRL). Se ha demostrado en modelos de ratón y en pacientes con LES, niveles incrementados de PRL sérica que se ha asociado con el LES activo e inactivo. En ratón se han descrito cuatro isoformas del receptor de PRL (R-PRL), una larga y tres cortas, la unión del receptor con la PRL provoca un cambio conformacional que induce la dimerización del receptor, desencadenando su señalización a través de las vías JAKSTAT, MAPK y/o PI3K-AKT. En nuestro grupo de trabajo se ha determinado que los linfocitos T foliculares (Tfh) y B de centro germinal (B-GC) de ratones MRL/lpr que desarrollan LES, expresan la isoforma larga del receptor de PRL. Asimismo, se ha reportado que la PRL es capaz de inducir la proliferación de los linfocitos B-GC y su diferenciación a células productoras de anticuerpos. Sin embargo, se desconoce la señalización de PRL en ambos tipos celulares, por lo que en el presente trabajo se evaluó la vía de señalización de la PRL en los linfocitos Tfh y B-GC diferenciados in vitro, así como la expresión de c-myc y Birc5 involucrados en la proliferación del linfocito B-GC. Para ello se utilizaron linfocitos T naive y B, de ratones MRL/lpr que desarrollan manifestaciones similares al LES y de ratones de la cepa control C57BL/6. La señalización se evaluó a través de citometría de flujo y la expresión génica se realizó mediante RT-PCR en tiempo real. Los resultados obtenidos sugieren que la PRL señaliza a través de STAT3 en los linfocitos Tfh y por STAT1 y en menor medida por AKT en los linfocitos B-GC de ratones que desarrollan LES respecto a la cepa control y a los linfocitos que solo se incubaron con medio. La fosforilación de STAT3 se vio revertida cuando los linfocitos se preincubaron con el inhibidor de pSTAT3. Además, los linfocitos B-GC son capaces de producir PRL. Sin embargo, la PRL no incrementó la expresión de c-myc y Birc5 en los linfocitos B-GC por lo que será importante la identificación de nuevos candidatos involucrados en los mecanismos celulares y moleculares que nos ayuden a comprender la proliferación de los linfocitos B-GC y su diferenciación hacia células productoras de anticuerpos.
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