Expresión de las proteínas HOXC9, HOXC12 y HOXD9 en lesiones del cérvix uterino y su relación con el Virus del Papiloma Humano Public Deposited
Cervical cancer (CC) is the second leading cause of cancer death in women worldwide and in Mexico. The CC is preceded by precursor lesions known as squamous intraepithelial lesions of low grade (LSIL) and high grade (HSIL). The main etiological factor is infection with the Human Papilloma Virus (HPV), which is over 99% of cases of cervical cancer. HPV infection is a necessary but not sufficient for development of cervical cancer, since not all women infected with HPV develop cancer, as has been suggested the involvement of other factors. In this regard it is necessary to identify all the molecular alterations that characterize the CaCU and potential precursor lesions progress to cervical cancer. To this end, various studies have focused on identifying chromosomal alterations in transcriptional level and the CC. Within the transcriptional changes have been reported to HOX transcription factors. HOX genes are involved in proliferation and differentiation processes during embryonic development. However, several studies have shown altered expression of HOX genes in various cancers such as ovarian, colon, liver, prostate, lung, glioblastoma and leukemia, among others. However, to date there are eight reports on alterations in the expression of HOX genes in CC, of which only 2 have identified the presence of proteins HOXC10 and HOXD13. López et al. (2006a) analyzed the expression (mRNA) of 16 HOX genes in biopsies of normal cervical tissue with cervical cancer, and found expression of mRNA in cancer tissue HOXB13, Hoxc9, HOXC11, HOXC12, HOXC13, HOXD9 and HOXD10. However, to date no studies have reported the presence of proteins HOXC9, HOXD9 and HOXC12 in CC, so it is important to confirm or exclude the presence of protein in differentially expressed genes, as mechanisms have been reported post-transcriptional regulation (non coding RNA) that prevent protein synthesis. So the aim of this study was to evaluate the expression of proteins HOXC9, HOXD9 and HOXC12 in CC and its precursor lesions, as there are no reports of expression of these proteins in CC. We collected a total of 351 paraffin-embedded biopsies, histopathology reports the following: 65 samples without neoplastic changes, 36 samples with LSIL, 143 HSIL samples and 107 samples with cervical cancer. We performed HPV detection by PCR and constructed 5 tissue microarrays (MAT) was performed in which the detection of proteins Hoxc9, HOXC12 HOXD9 and immunohistochemistry (IHC) with specific antibodies. In general, the protein was detected in 89% HOXC9 cases of tissues without tumors, 85% of tissues with LSIL, 100% of tissues with HSIL and 83% of tissues with cervical cancer. Cervical epithelium without neoplastic, the expression was found in nuclei of basal and parabasal cells, whereas in LSIL and HSIL expression increased with the degree of injury to CC, but not necessarily associated with the presence of HPV. The semiquantitative analysis showed nuclear overexpression of Hoxc9 in HSIL and CC, Nuclear expression of the protein HOXD9 in samples without neoplastic changes were found in 27% and 19% of tissues with cervical cancer. As HOXC12 protein, nuclear expression was detected in 79% neoplastic tissue and unchanged in CC only 49%. HOXC12 HOXD9 proteins and also localized in the cytoplasm, however it is unknown if they perform a particular function in the cytoplasm. Previously reported mRNA expression in CC HOXC12 HOXD9 and over 80% of cases, however, our results showed low expression of the protein HOXC12 HOXD9 and therefore mechanisms might be involved posttranscriptional regulation. Finally, our results suggest that nuclear overexpression of HOXC9 could be involved in neoplastic transformation processes, so it is necessary to identify target genes that are regulated by this transcription factor. Moreover, the low expression of HOXD9 and HOXC12 respect to those reported previously in mRNA, suggesting possible posttranscriptional regulatory mechanisms.
El cáncer cervicouterino (CaCU) es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres en el mundo y en México. El CaCU es precedido de lesiones precursoras conocidas como lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIEBG) y de alto grado (LIEAG). El principal factor etiológico es la infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH), el cual se encuentra en más del 99% de los casos de CaCU. La infección por VPH es una causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo de CaCU, ya que no todas las mujeres infectadas con VPH desarrollan cáncer, por lo que se ha sugerido la participación de otros factores. En este sentido es necesario identificar el conjunto de alteraciones moleculares que caracterizan al CaCU y a las lesiones precursoras que potencialmente progresarán a CaCU. Para ello diversos estudios se han enfocado a identificar las alteraciones cromosómicas y a nivel transcripcional en el CaCU. Dentro de los cambios transcripcionales, se han reportado a los factores de transcripción HOX. Los genes HOX se encuentran involucrados en procesos de proliferación y diferenciación durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, diversos estudios han mostrado alteración en la expresión de genes HOX en varios tipos de cáncer, tales como ovario, colon, hígado próstata, pulmón, glioblastomas y leucemias, entre otros. Sin embargo, a la fecha existen ocho reportes sobre alteraciones en la expresión de genes HOX en CaCU, de los cuales, sólo en 2 se han identificado la presencia de las proteínas HOXC10 y HOXD13. López y cols. (2006a) analizaron la expresión (mRNA), de 16 genes HOX en biopsias de tejidos de cérvix normal y con CaCU, encontrando expresión de RNAm en tejido con cáncer de HOXB13, HOXC9, HOXC11, HOXC12, HOXC13, HOXD9 y HOXD10. Sin embargo, hasta el momento no existen estudios que hayan reportado la presencia de las proteínas HOXC9, HOXD9 y HOXC12 en CaCU, por lo que es importante confirmar o descartar la presencia de proteína de los genes diferencialmente expresados, ya que se han reportado mecanismos de regulación posttranscripcional (RNA no codificantes) que impiden la síntesis de proteínas. Por lo que el objetivo de este trabajo fue evaluar la expresión de las proteínas HOXC9, HOXD9 y HOXC12 en CaCU y sus lesiones precursoras, ya que no existen reportes de la expresión de estas proteínas en CaCU. Se colectaron un total de 351 biopsias embebidas en parafina, con los siguientes reportes histopatológicos: 65 muestras sin alteraciones neoplásicas, 36 muestras con LIEBG, 143 muestras con LIEAG y 107 muestras con CaCU. Se realizó la detección de VPH por PCR y se construyeron 5 microarreglos de tejidos (MAT) en los cuales se realizó la detección de las proteínas HOXC9, HOXD9 y HOXC12 mediante inmunohistoquímica (IHQ) con anticuerpos específicos. En general, se detectó a la proteína HOXC9 en 89% de los casos de tejidos sin neoplasias, 85% de tejidos con LIEBG, 100% de los tejidos con LIEAG y 83% de los tejidos con CaCU. En epitelio cervical sin neoplasia, la expresión se encontró en núcleos de células basales y parabasales; mientras que en LIEBG y LIEAG la expresión aumentó conforme avanzaba al grado de lesión hasta CaCU, aunque no necesariamente se asoció a la presencia de VPH. El análisis semicuantitativo mostró sobreexpresión nuclear de HOXC9 en LIEAG y CaCU, La expresión nuclear de la proteína HOXD9 en muestras sin alteraciones neoplásicas se encontró en 27% y en 19% de los tejidos con CaCU. En cuanto a la proteína HOXC12, se detectó expresión nuclear en 79% de tejidos sin alteraciones neoplásicas y en CaCU sólo el 49%. Las proteínas HOXD9 y HOXC12 también se localizaron en citoplasma, sin embargo se desconoce si llevan a cabo una función en particular en citoplasma. Previamente se reportó expresión de RNAm de H HOXD9 y HOXC12 en CaCU en más del 80% de los casos; sin embargo, nuestros resultados mostraron baja expresión de la proteína de HOXD9 y HOXC12, por lo que podrían estar implicados mecanismos de regulación post-transcripcional. Finalmente, nuestros resultados sugieren que la sobreexpresión nuclear de HOXC9 podría estar implicada en los procesos de transformación neoplásica, por lo cual es necesario identificar los genes blanco que son regulados por este factor de transcripción. Por otra parte, la baja expresión de HOXD9 y HOXC12, respecto a lo reportado previamente en RNAm, sugiere posibles mecanismos de regulación postranscripcional.
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